Флувир 30 мг №10 капс

СОСТАВ

Одна капсула содержит:

активное вещество - осельтамивира фосфат, 39.411 мг, эквивалентно осельтамивиру 30 мг.

состав капсулы - железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171), вода очищенная, желатин

Вспомогательные вещества - крахмал прежелатинизированный (Крахмал 1500 LM), натрия кроскармеллоза (As-Di-Sol), повидон (Коллидон 30), спирт дегидратированный, тальк, натрия лаурилсульфат.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Противоинфекционные препараты для системного использования. Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Ингибиторы нейраминидазы. Осельтамивир

Код АТХ J05AH02

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Капсулы

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Механизм действия

Осельтамивира фосфат является про-лекарством активного метаболита (осельтамивира карбоксилат). Активный метаболит является селективным ингибитором ферментов нейраминидазы вируса гриппа, которые являются гликопротеинами, находящимися на поверхности вириона. Вирусная активность ферментов нейраминидазы важна и для попадания вируса в неинфицированную клетку, и для высвобождения недавно образовавшихся вирионов из инфицированных клеток, а также для дальнейшего распространения вирусной инфекции по организму.

Осельтамивира карбоксилат ингибирует нейраминидазы гриппа А и В in vitro. Осельтамивира фосфат ингибирует вирусную инфекцию и репликацию in vitro. Назначаемый перорально осельтамивир ингибирует репликацию и патогенность вируса гриппа А и В in vivo в животных моделях инфекции гриппа при воздействии антивирусными препаратами, как и у человека при приеме 75 мг два раза в день.

Противовирусная активность осельтамивира подтверждается экспериментальными провокационными исследованиями  здоровых добровольцев.

Значения фермента нейраминидазы IC50 для осельтамивира для клинически изолированного гриппа А находятся в пределах  от 0,1 нМ до 1,3 нМ, для вируса гриппа B – 2,6 нМ. Более высокие значения IC50 для гриппа B, до среднего значения 8,5 нМ наблюдались в опубликованных исследованиях.

Клиническая эффективность и безопасность

Лечение инфекции гриппа

Показание для лечения  основано на клинических исследованиях естественно встречающегося гриппа, в которых преобладающей инфекцией был грипп А.

Осельтамивир является эффективным только против заболеваний, вызванных вирусом гриппа. Поэтому данные статистического анализа представлены только для инфицированных вирусом гриппа пациентов. В объединенной группе по исследованию лечения, которая включает как положительных, так и отрицательных в отношении гриппа пациентов (пациенты, включенные в исследование ITT), первичная эффективность снизилась пропорционально количеству отрицательных в отношении гриппа пациентов. В общей лечебной популяции инфекция гриппа была подтверждена у 67 % (диапазон от 46 % до 74 %) участвовавших пациентов. Из пациентов пожилого возраста, 64 % были положительными в отношении гриппа,  а из пациентов с хроническим заболеванием сердца / или заболеванием органов дыхательной системы  62 % были положительными в отношении гриппа. Во всех клинических исследованиях фазы III пациенты участвовали только в течение периода, в котором грипп циркулирует среди местного населения.

Взрослые и подростки в возрасте 13 лет и старше: Пациенты соответствовали установленным критериям, если они сообщали в течение 36 часов о наступлении симптомов, у них была повышенная температура ≥ 37,8 C, которая сопровождалась как минимум одним респираторным симптомом (кашель, назальные симптомы или боль в горле) и как минимум одним системным симптомом (боль в мышцах, озноб/потливость, общее недомогание, слабость или головная боль). В объединенном анализе  всех положительных в отношении гриппа взрослых и подростков (N = 2413), включенных в исследования лечения,  осельтамивир 75 мг два раза в день в течение 5 дней снизил среднюю длительность заболевания гриппом приблизительно на один день с 5,2 дня (95 % ДИ 4,9 – 5,5 дней) в группе плацебо до 4,2 дней (95 % ДИ 4,0 – 4,4 дня; p ≤ 0,0001).

Доля пациентов, получавших антибиотики, у которых развились определенные осложнения нижних дыхательных путей (в основном бронхит), снизилась с 12,7 % (135/1063) в группе плацебо до 8,6 % (116/1350) у принимавшей осельтамивир популяции (p = 0,0012).

Лечение гриппа в популяциях с высоким риском. Средняя длительность заболевания гриппом у пожилых пациентов  (≥ 65 лет) и у пациентов с хроническими заболеваниями сердца и/или заболеваниями органов системы дыхания, получавших осельтамивир 75 мг два раза в день в течение 5 дней, значительно не снизилась. Общая длительность лихорадочного состояния снизилась на один день в группе, принимавшей осельтамивир. У положительных по отношению к гриппу пациентов пожилого возраста осельтамивир значительно снизил частоту случаев определенных осложнений нижних дыхательных путей (в основном бронхита), которые лечили антибиотиками, с 19 % (52/268) в группе плацебо до 12 % (29/250) в популяции, принимавшей осельтамивир (p = 0,0156).

У положительных относительно гриппа пациентов с хроническими заболеваниями сердца и/или заболеваниями органов дыхательной системы,  комбинированная частота случаев осложнений нижних дыхательных путей (в основном, бронхит), которые лечили антибиотиками, была 17 % (22/133) в группе плацебо и 14 % (16/118) в принимавшей осельтамивир популяции (p = 0,5976).

Лечение гриппа у беременных женщин: Никакие контролируемые клинические исследования по использованию осельтамивира у беременных женщин не проводились. Тем не менее, есть доказательства из постмаркетинговых или ретроспективных наблюдательных исследований, показывающие пользу текущей схемы применения в этой популяции пациентов относительно меньшей тяжести заболевания/летальности. Результаты из фармакокинетических анализов показали более низкое воздействие активного метаболита, тем не менее, корректировка дозы не рекомендуется для беременных женщин в лечении или профилактике гриппа.

Лечение гриппа у детей: В исследовании не имеющих других заболеваний детей (65 % позитивных относительно гриппа) в возрасте от 1 до 12 лет (средний возраст 5,3 года), у которых была лихорадочное состояние (выше 37.8 °C) плюс либо кашель, либо ринит, 67 % положительных относительно гриппа пациентов были инфицированы гриппом А и 33 % гриппом B. Лечение осельтамивиром, начатое в течение 48 часов после наступления симптомов, значительно снизили время до избавления от болезни (определяемого как одновременное возвращение нормального самочувствия, активности и устранения лихорадочного состояния, кашля и ринита) на 1,5 дня (95 % ДИ 0.6 – 2,2 дня; p < 0,0001) по сравнению с плацебо. Осельтамивир снижает частоту случаев  острого среднего отита с 26,5 % (53/200) в группе плацебо до 16 % (29/183) у детей, получавших осельтамивир (p = 0,013).

Второе исследование включало 334 больных астмой ребенка в возрасте от 6 до 12 лет, из которых 53,6 % были положительными относительно гриппа. В группе, получавшей осельтамивир, средняя длительность заболевания не была существенно снижена. На 6 день (последний день лечения) FEV1 (объем формированного выдоха за 1 секунду) увеличился на 10,8 % в группе, получавшей осельтамивир, по сравнению с 4,7 % в группе плацебо (p = 0,0148).

Европейское агентство лекарственных средств отложило обязательство представить результаты исследований с Флувир в нескольких подгруппах больных гриппом пациентов детского возраста.

Показания к применению у младенцев в возрасте до года основаны на экстраполяции данных эффективности от более взрослых детей, и рекомендуемый режим дозирования основан на данных фармакокинетического моделирования.

Лечение инфекции гриппа B: В общем, 15 % положительной относительно гриппа популяции было инфицировано гриппом В, доля в отдельных группах составляла от 1 до 33 %. Средняя длительность заболевания инфицированных гриппом В пациентов не отливалась существенно между лечебными группами в отдельных исследованиях. Данные от 504 инфицированных гриппом В пациентов были объединены по всем исследованиям для анализа.

Осельтамивир снизил время смягчения всех симптомов на 0,7 дня (95 % ДИ 0,1 – 1,6 дней; p = 0,022) и длительность лихорадочного состояния (выше 37,8 °C), кашля и ринита на один день (95 % ДИ 0,4 –1,7 дней; p < 0,001) по сравнению с плацебо.

Лечение гриппа у взрослых с иммунодефицитом:  Рандомизированное двойное слепое исследование, чтобы оценить безопасность и охарактеризовать воздействие осельтамивира на развитие  устойчивого вируса гриппа (первичный анализ) у инфицированных гриппом взрослых пациентов с иммунодефицитом, включало 151 пациента, пригодного для клинического анализа эффективности осельтамивира  (вторичный анализ). Исследование включало пациентов с трансплантатом солидных органов [SOT], пациентов с трансплантацией  стволовых кроветворных клеток [HSCT], ВИЧ-положительных пациентов с числом клеток CD4+ <500 клеток/мм3, пациентов на иммуносуппрессивной терапии и пациентов со злокачественными заболеваниями системы крови. Эти пациенты были рандомизированы для лечения в течение 96 часов после появления симптомов со стандартной дозой (73 пациента) или двойной дозой (78 пациентов) осельтамивира в течение 10 дней.

Среднее время до регрессии симптомов (TTRS) было одинаковое между группой со стандартной дозой (103 часа [90% ДИ 75,4-110,0]) и двойной дозой (104 часа [90% ДИ 65,8-131,0]). Доля пациентов с вторичными инфекциями были сравнимы в группе со стандартной дозой и группе с двойной дозой (8,2% против 5,1%).

Профилактика гриппа

Эффективность осельтамивира для профилактики заболевания гриппом в естественных условиях была продемонстрирована в исследованиях постконтактной профилактики в домашних условиях и двух исследованиях сезонной профилактики. Первичным показателем эффективности для всех этих исследований была частота возникновения лабораторно подтвержденного гриппа. Вирулентность эпидемий гриппа не предсказуема и различается в пределах региона и от сезона к сезону, поэтому число пролеченных больных на одного излеченного (NNT), чтобы предотвратить один случай заболевания гриппом, меняется.

Постконтактная профилактика: В исследовании контактов с носителем заболевания (12,6% вакцинированных против гриппа) прием осельтамивира 75 мг один раз в день начинался в пределах 2 дней от наступления симптомов у носителя заболевания и продолжался на протяжении семи дней. Грипп был подтвержден у 163 из 177 носителей заболевания.

Осельтамивир значительно снижает частоту возникновения клинического заболевания гриппом, появляющегося при контакте с подтвержденными случаями гриппа от 24/200 (12%) в группе плацебо до 2/205 (1 %) в группе осельтамивира (92 % снижение [95 % ДИ 6–16; p ≤ 0,0001]). Число пролеченных больных на одного излеченного (NNT) при контактах с действительными случаями гриппа было 10 (95 % ДИ 9–12) и было 16 (95 % ДИ 15–19) во всей популяции (ITT) независимо от состояния инфекции у носителя заболевания.

Эффективность осельтамивира в профилактике заболевания гриппом в естественных условиях  была продемонстрирована в исследовании постконтакной профилактики в домашних хозяйствах, которое включало взрослых, подростков и детей в возрасте от 1 до 12 лет, как носителей заболевания, так и контакты в семье. Первичным параметром эффективности для этого исследования была частота случаев лабораторно подтвержденного клинического гриппа в домашних условиях. Профилактика осельтамивиром длилась 10 дней. Во всей популяции, было снижение лабораторно подтвержденного клинического гриппа в домашних условиях от 20% (27/136) в группе без профилактики, до 7 % (10/135) в группе профилактики (62,7 % снижение [95 % ДИ 26,0–81,2; p = 0,0042]). В домашних хозяйствах инфицированных гриппом носителей заболевания, было снижение частоты случаев гриппа с 26 % (23/89) в группе без профилактики до 11 % (9/84) в группе профилактики (58,5 % снижение [95 % ДИ 15,6–79,6; p = 0,0114]).

Согласно анализу подгрупп у детей в возрасте от 1 до 12 лет, частота случаев  лабораторно подтвержденного клинического гриппа среди детей была значительно снижена с 19 % (21/111) в группе без профилактики до 7 % (7/104) в группе профилактики (64,4 % снижение [95 % ДИ 15,8–85,0; p = 0,0188]). Среди детей, у которых уже не выделялся вирус на момент вступления в исследование, частота случаев лабораторно подтвержденного клинического гриппа была снижена с 21 % (15/70) в группе без профилактики до 4 % (2/47) в группе профилактики (80,1 % снижение [95 % ДИ 22,0–94,9; p = 0,0206]). Число пролеченных больных на одного излеченного  NNT для всех популяции детей было 9 (95 % ДИ 7–24) и 8 (95 % ДИ 6, верхний предел не поддается оценке) во всей популяции (ITT) и у детских контактов с носителями инфекции (ITTII), соответственно.

Пост-контактная профилактика гриппа у младенцев в возрасте до 1 года во время пандемии: Профилактика во время пандемии гриппа не исследовалась в контролируемых клинических исследованиях у детей в возрасте 0-12 месяцев.

Профилактика во время эпидемии гриппа у местного населения: В объединенном анализе двух других исследований, проведенных у невакцинированных не имеющих других заболеваний взрослых, осельтамивир 75 мг один раз день, принимаемый в течение 6 недель, значительно снизил частоту случаев клинического заболевания гриппом с 25/519 (4,8 %) в группе плацебо до 6/520 (1,2 %) в группе осельтамивира (76 % снижение [95 % ДИ 1,6 – 5,7; p=0,0006]) во время вспышки гриппа среди местного населения. Число пролеченных больных на одного излеченного NNT в этом исследовании было 28 (95 % ДИ 24–50).

Исследование у людей пожилого возраста в домах для престарелых, где 80 % участников получали вакцину в сезон исследования, осельтамивир 75 мг один раз в день, принимаемый в течение 6 месяцев,  значительно снизил частоту случаев клиническое заболевание гриппа с 12/272 (4.,4 %) в группе плацебо 1/276 (0,4 %) в группе осельтамивира (92 % снижение [95 % ДИ 1,5 – 6,6; p = 0,0015]). Число пролеченных больных на оного излеченного NNT в этом исследовании было 25 (95 % ДИ 23 –62).

Профилактика гриппа у пациентов с иммунодефицитом: Двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное исследование проводилось для сезонной профилактики гриппа у 475 пациентов с иммунодефицитом (388 пациентов с трансплантацией солидного органа [195 плацебо; 193 осельтамивир], 87 пациентов с трансплантацией стволовых кроветворных клеток [43 плацебо; 44 осельтамивир], ни одного пациента с другими иммунодепрессивными состояниями), включая 18 детей в возрасте от 1 до 12 лет. Первичной конечной точкой в этом исследовании была частота случаев лабораторно подтвержденного клинического гриппа, что определялось вирусной культурой и/или четырехкратным увеличением антител, ингибирующих гемагглютинацию. Частота возникновения лабораторно подтвержденного клинического гриппа была 2,9 % (7/238) в группе плацебо и 2,1 % (5/237) в группе осельтамивира (95 % ДИ -2.3 % – 4.1 %; p = 0,772).

Специальные исследования для оценки снижения риска осложнений не проводились.

Резистентность к осельтамивиру

Клинические исследования: Риск возникновения вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или выраженной резистентностью к осельтамивиру изучался в течение спонсируемого Рош клинического исследования. Развитие резистентного к осельтамивиру вируса во время лечения было более частым у детей, чем у взрослых, в диапазоне от менее чем 1% у взрослых до  18% у младенцев в возрасте до 1 года. Было обнаружено, что дети, которые являются носителями осельтамивир-резистентного вируса, в общем выделяли вирус в течение более длительного периода по сравнению с пациентами с чувствительным вирусом. Тем не менее, возникшая после начала лечения резистентность к осельтамивиру не влияла на ответ лечения и не вызывала продолжение симптомов гриппа.

Общая высокая частота случаев резистентности к осельтамивиру наблюдалась у взрослых пациентов с иммунодефицитом, получавших стандартную или двойную дозу осельтамивира в течение 10 дней [14,9% (10/67) в группе со стандартной дозой и 2,8% (2/71) в группе с двойной дозой], по сравнению с данными из исследований не имеющих других заболеваний пациентов, принимавших осельтамивир. Большинство пациентов, у которых развилась резистентность, были реципиентами трансплантата (8/10 пациентов в группе со стандартной дозой и 2/2 в группе с двойной дозой). Большинство пациентов с резистентных к осельтамивиру вирусом были инфицированы гриппом типа А и имели продолжительное выделение вируса.

Частота случаев резистентности к осельтамивиру в клинических исследованиях

Пациенты с мутациями резистентности (%)

Популяция пациентов	Фенотипирование*	Гено-и фенотипирование*
Взрослые и подростки	0,88% (21/2377)	1,12% (27/2391)
Дети (1-12 лет)	3,89% (66/1698)	4,24% (72/1698)
Младенцы (<1 года)	18,31% (13/71)	18,31% (13/71)

* Полное генотипирование не выполнялось во всех исследованиях.

Профилактика гриппа

Нет доказательств появления лекарственной резистентности, связанной с применением Флувир в клинических исследованиях, проводимых до настоящего времени при постконтактный профилактике (7 дней), постконтактной профилактике в группах в домашних условиях (10 дней) и сезонной (42 дня) профилактике гриппа у пациентов с иммунодефицитом. В течение 12-недельного исследования профилактики резистентность у пациентов с иммунодефицитом не наблюдалось.

Клинические данные и данные наблюдений: Спонтанные мутации, связанные in vitro со сниженной чувствительностью к осельтамивиру, были обнаружены для вируса гриппа А и В, выделенных от пациентов без воздействия осельтамивира. Резистентные штаммы, отобранные во время лечения осельтамивиром, были выделен как у пациентов со здоровым иммунитетом, так и у пациентов с иммунодефицитом. Пациенты с иммунодефицитом и  дети младшего возраста подвергаются высокому риску развития резистентности вируса к осельтамивиру во время лечения.

Резистентные к осельтамивиру вирусы, выделенные у принимавших осельтамивир пациентов, и резистентные к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа содержали мутации в нейраминидазах N1 и N2. Мутации резистентности обладают специфичностью для вирусного подтипа. С 2007 года появившаяся естественным путем резистентность, связанная с мутацией H275Y у сезонных штаммах H1N1 проявлялась периодически. Чувствительность к осельтамивиру и встречаемость таких вирусов изменяется в зависимости от сезона и географически. В 2008, H275Y был обнаружен у > 99 % циркулирующего гриппа H1N1, выделенного в Европе. Грипп 2009 H1N1 (“свиной грипп”) был практически равномерно чувствителен к осельтамивиру, было только несколько спорадических сообщений относительно как терапевтических, так и профилактических схем.

Фармакокинетика

Абсорбция

Осельтамивир быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте после перорального применения осельтамивира фосфата (пролекарства) и в значительной степени преобразуется преимущественно эстеразами печени в активный метаболит (осельтамивира карбоксилат). Минимум 75 % пероральной дозы достигает большого круга кровообращения в качестве активного метаболита. Воздействие активного метаболита на 5% меньше относительно активного метаболита Концентрация в плазме обоих пролекарств и активного метаболита пропорционально дозе и не изменяется под воздействием совместного применения с пищей.

Распределение

Средний объем распределения в устойчивом состоянии осельтамивира карбоксилата приблизительно 23 литра у людей, объем эквивалентен объему внеклеточной жидкости в организме. Так как активность нейраминидазы внеклеточная, осельтамивира карбоксилат распределяется по всем  участкам, на которые распространяется вирус гриппа.

Связывание осельтамивира карбоксилата с белками плазмы крови человека незначительное (приблизительно 3 %).

Биотрансформация

Осельтамивир интенсивно преобразуется в осельтамивира карбоксилат экстеразами, расположенными в основном в печени. Исследования in vitro продемонстрировали, что ни осельтамивир, ни активный метаболит не является субстратом или ингибитором основных изоформ цитохрома P450. Конъюгат фазы 2 не был идентифицирован in vivo ни в одном компоненте.

Элиминация

Поглощенный осельтамивир в основном (> 90 %) выводится преобразованием в осельтамивира карбоксилат. Он далее не метаболизируется и выводится с мочой. Пиковая концентрация осельтамивира карбоксилата в плазме снижается с периодом полувыведения  6 - 10 часов у большинства пациентов. Активный метаболит выводится полностью с мочой. Почечный клиренс (18,8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/ч), показывая, что в дополнение к клубочковой фильтрации появляется канальцевая секреция. Менее 20 % меченной радиоактивным изотопом пероральной дозы выводится с калом.

Особые группы пациентов

Детская популяция

Младенцы в возрасте до 1 года:   Фармакокинетика, фармакодинамика и безопасность Флувир оценивалась в двух неконтролируемых заслепленных исследованиях, включающих инфицированных гриппом детей в возрасте до 1 года (n=135). Уровень клиренса активного метаболита, корректированная в зависимости от массы тела, снижается с возрастом до одного года. Воздействие метаболита также более изменчиво у самых маленьких новорожденных. Имеющиеся данные показывают, что дозы 3 мг/кг у младенцев 0-12 месяцев обеспечивает  воздействие пролекарства и метаболита, которые предполагают сравнимый профиль безопасности со старшими детьми и взрослыми, применяющими утвержденную дозу.

Данные по постконтактной профилактике гриппа у детей в возрасте до одного года отсутствуют. Профилактика во время эпидемии гриппа у местного населения не изучалась у детей младше 12 лет.

Постконтактная профилактика гриппа у младенцев в возрасте до 1 года во время пандемии: Моделирование дозирования 2мг/кг один раз  в день у младенцев в возрасте до 1 года показывает, что воздействие находится в таком же диапазоне или выше, чем для дозирования 75 мг один раз в день у взрослых. Воздействие не превышается для лечения младенцев в возрасте до 1 года (3 мг/кг два раза в день), и предполагается, что это приведет  к сравнимому профилю безопасности. Никакие клинические исследования профилактики у младенцев в возрасте до 1 года не проводились.

Младенцы и дети в возрасте от 1 года и старше: Фармакокинетика осельтамивира была оценена в фармакокинетических исследованиях однократных доз у младенцев, детей и подростков в возрасте до 16 лет.

Фармакокинетика многократных доз исследовалась у небольшого количества детей, включенных в исследование клинической эффективности. Дети младшего возраста выводят и пролекарство, и его активный метаболит быстрее, чем взрослые, что приводит к меньшему воздействию для данной дозы мг/кг. Дозы 2 мг/кг дают воздействие осельтамивира карбоксилата, сравнимое с воздействием у взрослых, поучавших однократно дозу 75 мг (приблизительно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей и подростков старше 12 лет такая же, как и у взрослых.

Пациенты пожилого возраста

Воздействие на активный метаболит в устойчивом состоянии было  на 25 -35 % выше у пожилых людей (в возрасте от 65 до 78 лет) по сравнению с взрослыми в возрасте меньше 65 лет, получавшими сравнимые дозы осельтамивира. Периоды полувыведения, наблюдавшиеся у пожилых людей, были такие же, как у более молодых взрослых. На основании лекарственного воздействия и переносимости, подбор дозы не требуется, если не имеется фактов среднего или тяжелого нарушения функции почек, хотя существуют доказательства (клиренс креатинина ниже 60 мл/мин).

Почечная недостаточность

Прием 100 мг осельтамивира фосфата два раза в день в течение 5 дней пациентами с различными степенями нарушения функции почек показал, что воздействие осельтамивира карбоксила обратно пропорционально снижению функции почек.

Печеночная недостаточность

Исследования in vitro показали, что не ожидается значительного увеличения воздействия осельтамивира, а также не ожидается значительного снижения активности метаболита у пациентов с нарушениями функции печени.

Беременные

Фармакокинетический анализ объединенной популяции показывает, что схема приема Флувир приводит к более низкому воздействию (30% в среднем по всем триместрам) активных метаболитов у беременных женщин по сравнению с небеременными. Однако более низкое расчетное воздействие остается выше ингибирующей концентрации (значения IC95) и на терапевтическом уровне для ряда штаммов вируса гриппа. В дополнение, есть доказательства из наблюдательных исследований, показывающие пользу текущей схемы применения в этой популяции пациентов.

Поэтому, коррекция дозы не рекомендуется беременным женщинам при лечении или профилактике гриппа.

Пациенты с иммунодефицитом

Фармакокинетический анализ популяции показывает, что  лечение осельтамивиром взрослых пациентов с иммунодефицитом приводит к увеличенному воздействию (от до 50%) активного метаболита при сравнении с взрослыми пациентами без иммунодефицита со сравнимым клиренсом креатинина. Благодаря большому резерву безопасности, никакой коррекции дозы у взрослых не требуется в связи с их иммунодефицитным состоянием. Тем не менее пациентам с иммунодефицитом с нарушениями функции почек следует корректировать дозу.

ПОКАЗАНИЯ

Лечение гриппа

Препарат Флувир показан для лечения взрослых и детей, включая доношенных новорожденных, у которых наблюдаются характерные симптомы гриппа во время вспышки гриппа. Доказано, что препарат обеспечивает терапевтический эффект, если лечение начинается в течение первых двух дней с момента появления симптомов.

Профилактика гриппа

- Пост-контактная профилактика у пациентов от 1 года жизни после контакта со случаями клинически выявленного гриппа, когда вирус гриппа циркулирует среди местного населения.

- Целевое применение Флувира для профилактики гриппа следует определять в каждом конкретном случае в зависимости от обстоятельств и населения, которому необходима защита. В исключительных ситуациях (напр., в случае несовпадения штаммов циркулирующего вируса и вакцины против вируса, а также пандемической ситуации) сезонную профилактику можно рассматривать у пациентов годовалого возраста и старше.

- Флувир показан для пост-контактной профилактики гриппа у новорожденных до 1 года жизни во время вспышек пандемии гриппа.

Флувир не является заменой противогриппозной вакцинации.

Применение противовирусных препаратов для лечения и профилактики гриппа должно устанавливаться на основании официальных рекомендаций. Решение относительно использования осельтамивира для лечения и профилактики должно определяться с учетом данных о характерных особенностях циркулирующих вирусов гриппа, имеющейся информации о моделях чувствительности к противогриппозным препаратам для каждой поры года и влияния заболевания в различных географических областях и группах пациентов.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Повышенная чувствительность к осельтамивира фосфату или любому компоненту препарата.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Осельтамивир эффективен только при заболеваниях, вызванных вирусами гриппа. Нет доказательств эффективности осельтамивира при заболеваниях, вызываемых другими возбудителями, отличными от вируса гриппа.

Флувир не является заменой противогриппозной вакцинации.

Применение Флувира не должно влиять на определение людей для ежегодной  вакцинации против гриппа. Защита от гриппа длится ровно столько, сколько длиться прием Флувира. Препарат следует использовать для лечения и профилактики гриппа только тогда, когда достоверные эпидемиологические данные показывают, что вирус гриппа циркулирует среди местного населения.

Чувствительность штаммов циркулирующих вирусов гриппа к осельтамивиру показала высокую вариабельность. Поэтому, назначающие лечение медицинские работники должны учитывать самую последнюю информацию о характере чувствительности циркулирующих в настоящее время вирусов при принятии решения об использовании Флувира.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Фармакокинетические свойства осельтамивира, такие как низкое связывание с белками плазмы крови и метаболизм, независящие от CYP450 и систем глюкуронидазы, предполагают, что клинически значимые лекарственные взаимодействия через эти механизмы маловероятны.

Пробенецид

Корректировка дозы не требуется при совместном приеме с пробенецидом для пациентов с нормальной функцией почек. Совместный прием пробенецида, сильного ингибитора анионного пути почечной канальцевой секреции, приводит приблизительно к 2-кратному увеличению воздействия активного метаболита осельтамивира.

Амоксициллин

Кинетическое взаимодействие осельтамивира и амоксициллина (выводящегося тем же путем, что и осельтамивир) отсутствует. Предполагается, что конкуренция осельтамивира за выведение почками слабая.

Почечная экскреция

Маловероятны клинически значимые межлекарственные взаимодействия, связанные с конкуренцией за канальцевую секрецию, принимая во внимание резерв безопасности для большинства подобных препаратов, пути выведения активного метаболита осельтамивира (клубочковая фильтрация и анионная канальцевая секреция), а также выводящую способность каждого из путей. Однако, применять осельтамивир в комбинации с препаратами, имеющими узкий терапевтический диапазон (например, хлорпропамид, метотрексат, бутадион), необходимо с осторожностью.

Дополнительная информация

Не обнаружено фармакокинетических взаимодействий между осельтамивиром или его основным метаболитом при одновременном приеме с парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, циметидином, антацидными средствами (магния и алюминия гидроксид, кальция карбонат), римантадином или варфарином (у пациентов, стабильных на варфарине, не инфицированных вирусом гриппа).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Тяжелые сопутствующие заболевания

Данные о безопасности и эффективности применения осельтамивира у пациентов с достаточно тяжелым сопутствующим заболеванием или нестабильным состоянием, предполагающим госпитализацию, отсутствуют.

Пациенты с иммунодефицитом

Эффективность осельтамивира и при лечении, и при профилактике гриппа у пациентов с   иммунодефицитом четко не установлена. Тем не менее, длительность лечения гриппа у взрослых пациентов с иммунодефицитом должна быть 10 дней, так как никаких исследований более короткого курса лечения осельтамивиром у этой группы пациентов не проводилось.

Сердечные/респираторные заболевания

Эффективность осельтамивира при лечении пациентов с хроническими кардиологическими заболеваниями и/или респираторными заболеваниями не была установлена. Никакого различия в частоте возникновения осложнения не наблюдалось между группой лечения и группой плацебо в этой популяции.

Тяжелая почечная недостаточность

У взрослых пациентов и подростков (13-17 лет) с тяжелой степенью почечной недостаточности при лечении и профилактике гриппа рекомендуется коррекция дозы. Клинических данных для коррекции дозы у младенцев и детей (в возрасте от 1 года и старше) с почечной недостаточностью недостаточно, поэтому определить режим дозирования для данной категории пациентов не представляется возможным.

Психоневрологические нарушения

У пациентов (в основном у детей и подростков), принимавших препарат Флувир, были зарегистрированы психоневрологические нарушения. Подобные психоневрологические нарушения так же отмечены у пациентов с гриппом, не получавших препарат Флувир.

Следует тщательно мониторировать пациентов на предмет изменений в поведении, риск и польза продолжения терапии должны быть оценены для каждого пациента индивидуально.

Применение в педиатрии

Данные для определения дозы у недоношенных детей (постконцептуальный возраст <36 недель) отсутствуют.

Во время беременности или лактации

Применение препарата Флувир при беременности возможно в случае необходимости и после оценки имеющейся информации о безопасности и пользе, а также патогенности циркулирующего штамма вируса гриппа.

Имеется очень ограниченная информация о детях на грудном вскармливании, матери которых принимают осельтамивир, и выделении осельтамивира с грудным молоком. Ограниченные данные продемонстрировали, что осельтамивир и активный метаболит были определены в грудном молоке, однако уровень был такой низкий, что он мог бы привести к субтерапевтической дозе у младенца.

Принимая во внимание эту информацию, патогенность штамма циркулирующего вируса гриппа и первопричинное патологическое состояние кормящей грудью женщины, можно рассмотреть прием осельтамивира, когда ясна потенциальная польза для матери.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Препарат Флувир не оказывает влияния на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Режим дозирования

Взрослые и подростки старше 13 лет (с массой тела более 40 кг)

Лечение гриппа

Рекомендованный режим дозирования Флувира – по одной капсуле 75 мг или одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг 2 раза в сутки внутрь в течение 5 дней.

Прием препарата нужно начинать не позднее, чем в первые 2 дня после контакта.

Профилактика гриппа

Рекомендованная доза Флувира для профилактики гриппа после контакта с инфицированным лицом – по одной капсуле 75 мг или одна капсула 30 мг + одна капсула 45 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 10 дней.

Прием препарата нужно начинать не позднее, чем в первые 2 дня после контакта.

Рекомендованная доза для профилактики во время сезонной эпидемии гриппа – по 75 мг 1 раз в сутки; показана эффективность и безопасность препарата при приеме его в течение 6 недель. Профилактическое действие продолжается столько, сколько длится прием препарата.

Дети от 1 года до 12 лет

Лечение гриппа

Масса тела	Рекомендуемая дозировка в течение 5 дней
10 – 15 кг	30 мг два раза в день
15 – 23 кг	45 мг два раза в день
23 – 40 кг	60 мг два раза в день
> 40 кг	75 мг два раза в день

Профилактика гриппа

Масса тела	Рекомендуемая дозировка в течение 10 дней
10 – 15 кг	30 мг один раз в день
15 – 23 кг	45 мг один раз в день
23 – 40 кг	60 мг один раз в день
> 40 кг	75 мг один раз в день

Прием препарата нужно начинать не позднее, чем в первые 2 дня после контакта.

Эффективность препарата для профилактики во время сезонной эпидемии гриппа у детей младше 12 лет не изучалась.

Дети до 1 года

Лечение гриппа

Рекомендованная доза для детей в возрасте до 1 года составляет 3 мг/кг массы тела дважды в день.

Масса тела	Рекомендуемая дозировка в течение 5 дней
3 кг	9 мг два раза в день
4 кг	12 мг два раза в день
5 кг	15 мг два раза в день
6 кг	18 мг два раза в день
7 кг	21 мг два раза в день
8 кг	24 мг два раза в день
9 кг	27 мг два раза в день
10 кг	30 мг два раза в день

Данный режим дозирования неприменим к недоношенным новорожденным (т. е., рожденным в срок до 36 недель). По дозированию у данной группы пациентов имеется недостаточное количество данных.

Профилактика гриппа

Рекомендованная доза препарата для профилактики гриппа во время пандемии у детей младше 1 года составляет половину лечебной дозы – 3 мг/кг один раз в день в течение 10 дней.

Эффективность лекарственного средства для профилактики во время сезонной эпидемии гриппа у детей младше 1 года не изучалась.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Исследований у детей с нарушениями функции печени не проводилось.

Пациенты с нарушением функции почек

Лечение гриппа

Взрослым пациентам и подросткам (13-17 лет) с нарушениями функции почек умеренной или тяжелой степени тяжести рекомендуется подбор дозы. Рекомендуемые дозы описаны в таблице ниже.

Клиренс креатинина	Рекомендуемые дозы
> 60 мл/мин	75 мг 2 раза в сутки
> 30 - 60 мл/мин	30 мг  2 раза в сутки
> 10 - 30 мл/мин	30 мг  1 раз в сутки
≤ 10 мл/мин	Не рекомендуется (данные отсутствуют)
Пациенты на гемодилизе	30 мг после каждой процедуры гемодиализа
Пациенты на перитонеальном гемодиализе	30 мг однократно

Профилактика гриппа

Взрослым пациентам и подросткам (13-17 лет) с нарушениями функции почек умеренной или тяжелой степени тяжести рекомендуется подбор дозы. Рекомендуемые дозы описаны в таблице ниже.

Клиренс креатинина	Рекомендуемые дозы
> 60 мл/мин	75 мг 1 раз в сутки
> 30 - 60 мл/мин	30 мг 1 раз в сутки
> 10 - 30 мл/мин	30 мг 1 раз через день
≤ 10 мл/мин	Не рекомендуется (данные отсутствуют)
Пациенты на гемодиализе	30 мг после каждой второй процедуры гемодиализа
Пациенты на перитонеальном гемодиализе	30 мг один раз в неделю

Рекомендации по дозированию препарата у младенцев и детей до 12 лет с нарушениями функции почек отсутствуют в связи с недостаточностью клинических данных.

Пожилые пациенты

Коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, когда имеются признаки нарушений функции почек умеренной или тяжелой степени тяжести.

Пациенты с иммунодефицитом

Рекомендуемая пероральная доза осельтамивира 75 мг два раза в день в течение 10 дней для взрослых. Лечение следует начинать как можно скорее в течение первых двух дней после появления симптомов гриппа.

Для пациентов с иммунодефицитом рассматривается возможность продления сезонной профилактики до 12 недель.

Метод и путь введения

Пероральное применение.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Никакие специфические антидоты неизвестны.

Следует соблюдать осторожность при приготовлении пероральной суспензии осельтамивира и при назначении препарата Флувир детям.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Следующие серьезные нежелательные реакции редко регистрировались с момента выхода осельтамивира на рынок: анафилактические и анафилактоидные реакции, заболевания печени (фульминантный гепатит, нарушение функции печени и желтуха), ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, желудочно-кишечное кровотечение и нейропсихиатрические расстройства.

Нежелательные реакции, разделяются на следующие категории по частоте встречаемости: встречающиеся очень часто ( 1/10), часто ( 1/100, но <1/10), нечасто ( 1/1000, но <1/100), редко ( 1/10000, но <1/1000) и очень редко (<1/10000). 

Инфекционные и паразитарные заболевания

часто

- бронхит

- простой герпес

- назофарингит

- инфекции верхних дыхательных путей

- синусит

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

редко

- тромбоцитопения

Нарушения со стороны иммунной системы

нечасто

- реакции гиперчувствительности

редко

- анафилактические реакции

- анафилоидные реакции

Нарушения психики

редко

- беспокойство 

- анормальное поведение

- тревожность

- спутанность сознания

- бред

- белая горячка

- галлюцинации

- ночные кошмары

- аутолиз

Нарушения со стороны нервной системы

очень часто

- головная боль

часто

- бессонница

нечасто

- измененный уровень сознания

- судороги

Нарушения со стороны органов зрения

редко

- нарушения зрения

Нарушения со стороны сердца

нечасто

- сердечная аритмия

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

часто

- кашель

- боль в горле

-  ринорея

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

часто

- рвота

- боль в животе (включая боль в верхней части живота)

- диспепсия

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

нечасто

- повышенная активность ферментов печени

редко

- фульминантный гепатит

- печеночная недостаточность

- гепатит

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

нечасто

- экзема

- дерматит

- сыпь

- крапивница

редко

- ангионевротический отек

- мультиформная эритема

- синдром стивенса-джонсона

- токсический эпидермальный некролиз

Общие расстройства и нарушения в месте введения

часто

- боль

- головокружение (включая вертиго)

- утомляемость

- лихорадка

- боль в конечностях

Нежелательные реакции, выявленные у детей

очень часто

- кашель

- заложенность носа

- рвота

часто

- средний отит

- головная боль

- конъюнктивит (включая покраснение глаз, выделения и боль)

- боль в ухе

- ринорея

- боль в животе (включая боль в верхней части живота), диспепсия, тошнота

нечасто

- нарушения со стороны барабанной перепонки

- дерматиты, включая аллергический и атопический дерматит.

СРОК ХРАНЕНИЯ

3 года.

Не применять по истечении срока годности!

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 ºС. 

Хранить в недоступном для детей месте!

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту