ФЦН-150 мг №1 капс

Торговое название

ФЦН-150 АВЕРСИ

Международное непатентованное название

Флуконазол

Лекарственная форма

Капсулы 150 мг

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество - флуконазол 150 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный (безводный), магния стеарат, натрия лаурилсульфат,

состав оболочки капсулы: желатин, титана диоксид (E 171).

Описание

Твердые желатиновые капсулы № 1 белого цвета. Содержимое капсулы – порошок белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковое средство для системного применения. Триазола производные. Флуконазол.

Код АТХ J02AC01

Фармакологические свойства

Фармакокинетка

При пероральном применении флуконазол почти полностью абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи не влияет на всасывание препарата. Биодоступность составляет 90%, с белками плазмы связывается 11-12%. Максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови при приеме препарата натощак достигается через 0.5-1.5 ч. Плазменная концентрация прямо пропорциональна количеству принятой дозы. После приема внутрь флюконазол хорошо всасывается и плазменные уровни (и системная биодоступность) составляют более 90% уровней достигнутых после внутривенного введения. 

Равновесная концентрация (Сss) отмечается на IV-V день от начала лечения при приеме препарата 1 раз/сут, на II день - при приеме ударных (двойная суточная доза) доз. Кажущийся объем распределения (Vd) приближается к общему содержанию воды в организме. Флуконазол хорошо проникает в биологические жидкости организма, где его концентрации сходны с концентрациями в плазме крови. У больных грибковым менингитом уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его уровней в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг 1 раз/сут  концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения – только 5.8 мкг/г. При приеме в дозе 150 мг 1 раз/нед. концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляла 23.4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы – 7.1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз/нед. составила 1.8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 мес после завершения терапии флуконазол, по-прежнему, определялся в ногтях.

Период полувыведения препарата из плазмы составляет 30 ч. Длительный T1/2 из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и 1 раз/сут или 1 раз/нед. при других показаниях.

Препарат выделяется почками (80% выделяется почками в неизмененном виде). Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Фармакокинетика у детей.

Данные фармакокинетики были оценены у 113 детей во время 5 исследований: 2 исследования разового применения, 2 исследования многоразового применения и 1 исследование недоношенных новорожденных.

После введения 2-8 мг/кг флуконазола детям в возрасте 9 мес–15 лет AUC составляла около 38 мкг · ч/мл на 1 мг/кг дозы. После многоразового применения средний T1/2  флуконазола из плазмы крови варьировал между 15 и 18 ч; объем распределения составлял 880 мл/кг массы тела. Более продолжительный T1/2 из плазмы крови, который составлял около 24 ч, был после разового применения флуконазола. Этот показатель сопоставим с T1/2 флуконазола из плазмы крови после разового применения дозы 3 мг/кг в/в у детей в возрасте 11 дней–11 мес. Объем распределения у пациентов этой возрастной группы составлял около 950 мл/кг.

Опыт применения флуконазола новорожденным ограничивается фармакокинетическими исследованиями 12 недоношенных детей со сроком гестации около 28 нед. Средний возраст ребенка при введении первой дозы составлял 24 ч (9-36 ч); средняя масса тела при рождении составляла 900 г (750-1100 г). Для 7 пациентов протокол исследования был выполнен. Максимум 5 в/в инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 ч. Средний T1/2 составлял 74 ч (44-185 ч) в 1-й день, потом снизился до 53 ч (30-131 ч) на 7-й день и до 47 ч (27-68 ч) на 13-й день. AUC (мкг · ч/мл) составляла 271 (173-385) в 1-й день, увеличилась до 490 (292-734) на 7-й день, потом снизилась до 360 (167-566) на 13-й день. Объем распределения (мл/кг) составлял 1183 (1070-1470) в 1-й день, увеличивался до 1184 (510-2130) на 7-й день и до 1328 (1040-1680) на 13-й день.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше).

Фармакокинетические исследования проводили при участии 22 пациентов (в возрасте от 65 лет), применявших 50 мг флуконазола перорально. 10 из участников одновременно применяли диуретики. Сmax составляла 1,54 мкг/мл и достигалась на протяжении 1,3 ч после применения флуконазола. Средняя AUC составляла 76,4±20,3 мкг · ч/мл. Средний T1/2 – 46,2 ч. Эти фармакокинетические показатели являются более высокими по сравнению с аналогичными у здоровых добровольцев младшего возраста. Одновременное применение диуретиков не оказывало значительного влияния на Сmax и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, экскретировавшегося с мочой в неизмененном виде (0-24 ч, 22%), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов данной возрастной группы были более низкими, чем аналогичные показатели у молодых добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста, очевидно, зависят от параметров функций почек.

Фармакодинамика

Препарат представляет собой противогрибковое средство группы триазола, которое вызывает селективное ингибирование синтеза стеролов в клетках грибов. Препарат ингибирует окислительные процессы ферментов, зависимых от цитохрома Р450, увеличивает проницаемость клеточной мембраны грибов, нарушает циклы репликации и роста грибковых клеток. Препарат активен при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованные формы, развивающиеся на фоне иммунодепрессии), Cryptococcus neoformans и Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), микозах, вызванных Microsporum spp., Trichophyton spp., эндемических микозах, вызванных Blastomyces dermatitides и Histoplasma capsulatum.

Показания к применению

• Криптококкоз, в том числе криптококковый менингит, сепсис, криптококковые инфекции легких и кожи, как среди пациентов с нормальным иммунным ответом, так и в случае разных форм иммуносупрессии (у больных СПИД);

• генерализованный кандидоз: кандидемия, диссеминированный кандидоз (протекающий с поражением органов брюшной полости, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей);

  
  

• кандидоз слизистых оболочек: полости рта, глотки, пищевода, неинвазивный кандидоз бронхов и легких, кандидурия, кожно-слизистый и хронический атрофический oральный кандидоз, вызванный зубным протезом, профилактика рецидивов орофарингеального кандидоза у больных СПИД;

• • генитальный кандидоз: острый и хронический рецидивирующий вагинальный кандидоз, профилактика с целью уменьшения частоты рецидивов (3 и более эпизодов в год), кандидозный баланит;

  • профилактика грибковых заболеваний, развивающихся на фоне цитотоксической химиотерапии и лучевой терапии у больных со злокачественными опухолями;

  • микозы кожи: микозы стопы, тела и паховой области, онихомикоз, отрубевидный лишай, кандидозные инфекции кожи;

  • глубокие эндемические микозы: кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз.

  Способ применения и дозы

  Суточная доза ФЦН-150 АВЕРСИ зависит от вида и степени тяжести грибковой инфекции.

  Взрослые:

  для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных СПИДом после завершения полного курса первичной терапии ФЦН-150 Аверси может быть назначен по 150 мг один раз в неделю;

  при вагинальном кандидозе и кандидозном баланите – 150 мг однократно;

  с целью профилактики для уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза – 150 мг 1 раз в месяц в течение 4-12 месяцев;

  при микотических инфекциях кожи (в том числе при микозах стоп, паховой области и кожных кандидозных инфекциях) – 150 мг 1 раз в неделю в течение 2-4 недель;

  при отрубевидном лишае – 300 мг один раз в неделю, в течение 2-х недель;

  в отдельных случаях требуется назначение дополнительной дозы 300 мг в неделю, в то время как для некоторых пациентов оказывается достаточным однократный прием препарата в дозе 300 мг;

  при онихомикозе назначается 150 мг один раз в неделю до вырастания неинфицированного ногтя. Этот период составляет 3-6 месяцев при поражении ногтей на верхних конечностях и 6-12 месяцев при поражении ногтей на нижних конечностях;

  для профилактики кандидоза рекомендуемая доза флуконазола составляет от 50 до 400 мг 1 раз/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции.

  Пациентам с почечной недостаточностью требуется коррекция режима дозирования: первоначально назначают ударную дозу от 50 мг до 400 мг, затем дневную дозу (в зависимости от показаний) определяют по следующей схеме:

  Клиренс креатинина		Процент рекомендуемой дозы
  > 50	100 %
  < 50 (без диализа)	50 %
  Регулярный диализ	100 % после каждого диализа

  
  

  Рекомендуется прием препарата в одно и то же время суток, независимо от приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком и запивать водой.

  Побочные действия

  Препарат обычно хорошо переносится. Иногда могут возникать обратимые побочные явления, которые исчезают после прекращения лечения.

  Наиболее частыми побочными реакциями (>1/10) являются головная боль, боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота, кожная сыпь, повышение уровней АЛТ, АСТ и ЩФ в крови.

  Для оценки частоты возникновения побочных реакций используют следующую классификацию: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

  
  

  Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – анемия; редко — агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

  Нарушения со стороны иммунной системы: редко – анафилаксия.

  Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто – снижение аппетита; редко – гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

• Нарушения психики: нечасто – бессонница, сонливость.

  Нарушения со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – судороги, головокружение, парестезии, нарушение вкуса; редко – тремор.

  Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто – вертиго.

  Нарушения со стороны сердца: редко – удлинение интервала QT, мерцание/трепетание желудочков.

  Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота; нечасто – запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

  Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – повышение уровня АЛТ, АСТ, ЩФ; нечасто – холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина; редко – печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение.

  Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь; нечасто – зуд, медикаментозный дерматит, крапивница, повышенное потоотделение; редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.

  Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто – миалгия.

  Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто – повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

  В случае выявления побочных явлений, которые не указаны в инструкции по применению, пациент должен обратиться к лечащему врачу.

  Противопоказания

  - Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой;

  - одновременный прием терфенадина во время многократного применения ФЦН-150 Аверси в дозе 400 мг/сут и более;

  - одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, которые удлиняют интервал QT и метаболизируются с помощью фермента CYP3А4 (например, цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин);

  - больные с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактозной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией, т.к. капсулы ФЦН-150 Аверси содержат лактозу;

  - беременность и период лактации;

  - детский возраст до 18 лет.

  С осторожностью:

  Нарушение показателей функции печени на фоне применения флуконазола; появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями; одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут; потенциально проаритмические состояния у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

  
  

  Лекарственные взаимодействия

  Противопоказано совместное применение флуконазола и нижеприведенных лекарственных средств:

  Цизаприд: сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о мерцании/трепетании желудочков у пациентов, одновременно применявших флуконазол и цизаприд. Контролируемое исследование продемонстрировало, что одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и к удлинению интервала QT. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. Противопоказания).

• Терфенадин: в связи со случаями развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc, у пациентов, применяющих азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. В ходе одного исследования при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут не выявлено удлинения интервала QTc. Другое исследование при применении флуконазола в дозах 400 и 800 мг/сут продемонстрировало, что применение флуконазола в дозах 400 мг/сут или выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Сочетанное применение флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано (см. Противопоказания). При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг/сут одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

  Астемизол: сочетанное применение флуконазола и астемизола может снизить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях – к мерцанию/трепетанию желудочков. Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.

  Пимозид и хинидин: сочетанное применение флуконазола и пимозида или хинидина может привести к угнетению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала QT и в редчайших случаях приводить к развитию мерцания/трепетания желудочков. Одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано.

  Эритромицин: одновременное применение эритромицина и флуконазола потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, мерцание/трепетание желудочков) и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Применение комбинации данных лекарственных средств противопоказано.

  Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеприведенных лекарственных средств:

  Галофантрин: флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, мерцание/трепетание желудочков) и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Необходимо избегать применения комбинации данных лекарственных средств.

  
  

  Сочетанное применение флуконазола и нижеприведенных лекарственных средств требует осторожности и корригирования дозы:

  Влияние других лекарственных средств на флуконазол:

  Исследования взаимодействия продемонстрировали, что одновременное употребление пищи, циметидина, антацидов или дальнейшего облучения всего тела для пересадки костного мозга не имеет клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном применении.

  Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25% и уменьшало T1/2 флуконазола на 20%. Поэтому для пациентов, применяющих рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола.

• Влияние флуконазола на другие лекарственные средства:

  Флуконазол является мощным ингибитором изофермента 2C9 цитохрома P450 (CYP) и умеренным ингибитором CYP3A4. Кроме наблюдаемых/документально подтвержденных взаимодействий, описанных ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, которые метаболизируются CYP2C9 и CYP3A4. Поэтому применять такие комбинации препаратов необходимо с осторожностью; при этом требуется тщательное наблюдение за состоянием пациентов. Угнетающее действие флуконазола на ферменты сохраняется на протяжении 4-5 сут после его применения в связи с его продолжительным T1/2 .

  Альфентанил: во время одновременного применения альфентанила в дозе 20 мкг/кг и флуконазола в дозе 400 мг у здоровых добровольцев наблюдалось двукратное увеличение AUC 10, возможно в связи с ингибированием CYP3A4. Может потребоваться коррекция дозы альфентанила.

  Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 нед. В случае необходимости следует корригировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

  Амфотерицин В: одновременное применение флуконазола и амфотерицина В у инфицированных мышей с нормальным иммунитетом и инфицированных мышей со сниженным иммунитетом привело к таким результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции Aspergillus fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.

  Антикоагулянты: как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематом, носового кровотечения, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина через CYP2С9. Требуется тщательный контроль протромбинового времени у пациентов, одновременно применяющих кумариновые антикоагулянты. Может потребоваться коррекция дозы варфарина.

  
  

  Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам: назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7.5 мг перорально приводило к повышению AUC и T1/2 в 3.7 и 2.2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0.25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и T1/2 в 4.4 и 2.3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазолама. Если пациенту, который проходит курс лечения флуконазолом, нужно одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует снизить и установить надлежащий контроль за состоянием пациента.

• Карбамазепин: флуконазол подавляет метаболизм карбамазепина и способствует повышению уровня карбамазепина в плазме крови на 30%. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может быть необходима коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

  Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендован тщательный мониторинг относительно развития побочных реакций.

  Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола (200 мг/сут) и целекоксиба (200 мг) Сmax и AUC целекоксиба повышались на 68% и 134% соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может быть необходимым снижение дозы целекоксиба в 2 раза.

  Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в плазме крови. Эти препараты можно применять одновременно, принимая во внимание риск повышения концентрации билирубина и креатинина в плазме крови.

  Фентанил: сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. К тому же в исследовании при участии 12 здоровых добровольцев продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому необходимо тщательно контролировать состояние пациента. Может быть необходима коррекция дозы фентанила.

  Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: сочетанное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов требуется тщательное наблюдение пациента относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проведение мониторинга уровня креатинкиназы. В случае значительного повышения уровня креатинкиназы, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

  
  

  Иммуносупрессоры (например циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус):

  Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2.7 мг/кг/сут наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1.8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

  Эверолимус: хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови в связи с угнетением CYP3А4.

  Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

• Такролимус: флуконазол может повышать концентрации такролимуса в плазме крови до 5 раз при его пероральном применении в связи с угнетением метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При в/в применении такролимуса не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.

  Лозартан: флуконазол подавляет метаболизм лозартана до его активного метаболита (E-3174), что обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II во время применения лозартана. Рекомендовано осуществлять постоянный мониторинг АД у пациентов.

  Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в плазме крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться коррекция дозы метадона.

  НПВП: при одновременном применении с флуконазолом Сmax и AUC флурбипрофена повышались на 23% и 81% соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Сmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15% и 82% соответственно, по сравнению с соответствующими показателями при применении только рацемического ибупрофена.

  Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, которые метаболизируются CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендовано периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.

  Фенитоин: флуконазол подавляет метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина в/в приводит к повышению AUC24 фенитоина на 75% и Cmin — на 128%. При одновременном применении этих лекарственных средств необходимо проводить мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови для избежания развития токсического действия фенитоина.

  
  

  Преднизон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона розвилась острая недостаточность коры надпочечников, которая возникла после прекращения 3-месячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Необходимо тщательно следить за состоянием здоровья пациентов, которые на протяжении продолжительного времени одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола.

  Рифабутин: флуконазол повышает концентрацию рифабутина в плазме крови, которая приводит к увеличению AUC рифабутина до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств необходимо принимать во внимание симптомы токсичного действия рифабутина.

  Саквинавир: флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавира приблизительно на 50% и 55% соответственно в связи с угнетением метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и в связи с ингибированием P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовались, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.

• Сульфонилмочевина: при одновременном применении флуконазола пролонгирует T1/2 пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида, толбутамида) при их применении у здоровых добровольцев. Рекомендуется проводить частый контроль глюкозы в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.

  Теофиллин: в плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия препаратов применение флуконазола по 200 мг на протяжении 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18%. Пациенты, применяющие теофиллин в высоких дозах или имеющие повышенный риск развития токсичных проявлений теофиллина по другим причинам, требуют контроля относительно выявления признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.

  Алкалоиды барвинка: хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно в связи с ингибированием CYP3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксичного эффекта.

  Витамин А: сообщалось, что у пациента, одновременно применявшего трансретиновую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумора головного мозга, который исчез после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но необходимо помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

  
  

  Вориконазол (ингибитор CYP2С9 и CYP3А4): одновременное применение вориконазола перорально (по 400 мг каждые 12 ч на протяжении 1 дня, потом по 200 мг каждые 12 ч на протяжении 2.5 дня) и флуконазола перорально (400 мг в 1-й день, потом по 200 мг каждые 24 ч на протяжении 4 дней) у 8 здоровых добровольцев мужского пола привело к повышению Cmax и AUC вориконазола в среднем до 57% (90% ДИ: 20%; 107%) и 79% (90% ДИ: 40%; 128%) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола необходимо проводить наблюдение относительно развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.

  Зидовудин: флуконазол повышает Cmax и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина приблизительно на 45% при его пероральном применении. T1/2 зидовудина был также удлинен приблизительно на 128% после применения комбинации флуконазола и зидовудина. Пациенты, применяющие такую комбинацию лекарственных средств, требуют наблюдения относительно развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина.

  Азитромицин: в ходе открытого рандомизированного трехстороннего перекрестного исследования, в котором приняли участие 18 здоровых добровольцев, оценивали влияние азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг друга при их одновременном пероральном разовом применении в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно. Никаких значимых фармакокинетических взаимодействий не выявлено.

• Пероральные контрацептивы: проводилось 2 фармакокинетических исследования многократного применения флуконазола и комбинированного перорального контрацептива. При применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут наблюдалось увеличение AUC этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела – на 24%. Это свидетельствует о том, что многоразовое применение флуконазола в указанных дозах едва ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.
  

  Особые указания

  Дерматофития. Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не превышает гризеофульвин по эффективности и общий показатель эффективности составляет менее 20%. Поэтому ФЦН-150 Аверси не следует применять для лечения дерматофитии.

  Криптококкоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций относительно дозового режима для лечения таких заболеваний нет.

  Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций относительно дозового режима для лечения таких заболеваний нет.

  
  

  Способ применения и дозы

  Гепатобилиарная система. Пациентам с нарушением функций печени препарат следует применять с осторожностью. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы препарата, продолжительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.

  Пациенты, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печени, требуют тщательного контроля относительно развития более тяжелого поражения печени.

  Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола требуется немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.

  Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, в том числе и флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QТ на электрокардиограмме. Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QТ и мерцания/трепетания желудочков при применении препарата ФЦН-150 Аверси. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при объединении многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушение электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, которые влияют на интервал QТ.

  Препарат следует с осторожностью применять пациентам с риском развития аритмии. Одновременное применение сочетанно с лекарственными средствами, которые пролонгируют интервал QT и метаболизируются с помощью фермента CYP3А4 цитохрома Р450, противопоказано.